Karier sepak bolanya bermula pada tahun 1995 di Newell’s Old Boys, sebuah klub di Argentina, dan berakhir pada tahun 2000. Pada umurnya yang ke-13, Messi remaja yang memiliki cita-cita besar untuk menjadi pemain sepak bola dunia pun kemudian terbang ke Barcelona untuk bergabung dengan grup U-14 di sana.
Kemajuan demi kemajuan dalam latihan membuat Messi pun dilirik untuk bergabung di tim senior. Pada usia ke-16, dia mulai diajak berlaga dalam pertandingan persahabatan dengan Porto dan hasilnya memuaskan. Tepat sebulan setelah dia berumur 17 tahun, debut Messi dalam pertandingan resmi pun dimulai. Pada tanggal 16 Oktober 2004, Messi bermain dalam laga melawan Espanyol di Stadion Olympic yang berakhir dengan kemenangan Barcelona 1-0.
Messi pun sering dipanggil untuk menjadi skuad Barcelona. Sejumlah momen, ketika banyak pemain inti yang mengalami cedera, menjadi keuntungan bagi Messi untuk membuktikan kemampuannya. Dia pun akhirnya dinobatkan menjadi pemain termuda yang bisa mencetak gol di liga. Saat menyumbangkan gol untuk pertama kalinya dalam pertandingan liga melawan Albacete, Messi berumur 17 tahun 10 bulan 7 hari.
Musim 2005-2006 merupakan tahun gebrakan bagi Messi. Pada musim ini, penampilan terbaiknya memukau klub dan juga dunia, mulai dari pertandingan melawan Juventus dalam Joan Gamper Trophy sampai melawan Chelsea di Liga Champions. Messi terus bergerak maju pada musim-musim berikutnya, hingga mampu mencetak 16 gol dan memberikan 10 umpan dalam 40 pertandingan pada musim 2007-2008. Prestasi ini pun mengantarkannya untuk dinobatkan sebagai pemain terbaik di dunia versi FIFA pada tahun 2008.
Bintang Messi pun terus bersinar. Pada musim 2008-2009, Messi makin menggila dengan bisa mencetak 38 gol dalam 51 kali pertandingan. Maka tak heran, dia kembali dinobatkan menjadi pemain terbaik di dunia oleh FIFA. Messi juga meraih penghargaan bergengsi untuk pemain terbaik Eropa atau Ballon d’Or 2009 yang kemudian juga diraihnya kembali pada tahun 2010.